PROTEINAS DE FASE AGUDA

Como consecuencia de la activación del sistema inmune innato ante procesos infecciosos, inflamatorios, autoinmunes y neoplásicos, las células centinela fagocitarias, neutrófilos y macrófagos, secretan una serie de mediadores químicos o  citocinas inflamatorias (IL-1, IL6, TNF alfa) , principales citocinas implicadas en los procesos inflamatorios/infecciosos), con efecto diana en diferentes órganos y responsables del conjunto de síntomas comunes desarrollados en la enfermedad  (fiebre, anorexia, anemia, leucocitosis, etc) (fig 1) y al mismo  tiempo, del incremento en la producción, durante las primeras horas, de una serie de proteínas plasmáticas por los hepatocitos, las proteínas de fase aguda (PFA), que puede verse reflejado en la gráfica del  proteinograma .

Por tanto es una manera muy ágil de detectar el inicio de este tipo de procesos infecciosos/inflamatorios.

El grupo de proteínas de fase aguda (PFA) es muy heterogéneo y engloba proteínas con diferentes funciones biológicas. La mayoría se localizan en la fracción de las alfa-globulinas (transportadoras de hormonas, vitaminas y lípidos, inactivación de enzimas proteolíticas, coagulación, acción antibacteriana, fijación del hierro, etc.)

NOTA. Es importante destacar que las PFA no son proteínas inflamatorias, sino que forman parte de un grupo de proteínas plasmáticas sintetizadas fundamentalmente en el hígado,  que se elevan ante procesos inflamatorios o infecciosos agudos y que tienen diferentes funciones biológicas encaminadas a combatir la inflamación/ infección, neutralizar y minimizar el daño tisular y favorecer los procesos encaminados a la recuperación de la homeostasis y la normalidad.

 CLASIFICACIÓN PROTEÍNAS DE FASE AGUDA

Las PFA se pueden agrupar en función de su incremento o disminución durante los procesos inflamatorios, diferenciándolas en dos grupos, proteínas de fase aguda negativas, si se ven disminuida su secreción, o proteínas de fase aguda positivas, si por el contrario se elevan.

Así en el grupo de las PFA negativas se incluye a la  albúmina , la proteína de mayor peso molecular y a la  transferrina , encargada de la unión y transporte del hierro.  Al mismo tiempo dentro de las PFA positivas hay diferencias en cuanto a la magnitud de su elevación durante la inflamación, clasificándolas en PFA mayores, si su incremento es de 100 a incluso 1000 veces más de su valor normal o PFA moderadas, si el incremento es de 2 a 10 veces (Cuadro 1).

ESPECIE PERRO GATO
PFA Mayores PCR, AAS AAS, AGP
PFA Moderadas Hp, AGP, Cp, Fb Hp,Cp

Cuadro 1. PCR, proteína C reactiva. AAS, amiloide A sérico. AGP, alfa1- glicoproteína ácida. Hp, haptoglobina. Cp , ceruloplasmina. Fb, fibrinógeno.

Dentro de las PFA hay que destacar algunas por la importancia de su función biológica y su contribución en el conocimiento de la intensidad y evolución del proceso,

PCR: Es la PFA más importante en el perro, es una PFA mayor, la magnitud de su incremento es de dos a tres órdenes y se localiza en la fracción de las gamma-globulinas.

Corresponde a una proteína receptora de reconocimiento de patrones (RRP), y por tanto tiene la función de reconocer PAMPS de agentes infecciosos (bacterias, virus y protozoos), además de detectar células lesionadas e inviables, actuando como una opsonina, estimulando así la fagocitosis de microorganismos y de células degeneradas.

Su valor aumenta 100 veces en infecciones bacterianas, víricas y por protozoos, (Ej, piómetras, enteritis bacterianas, parvovirosis, babesiosis, leishmaniosis) en procesos inmunomediados (AHIM, enfermedad intestinal crónica, artritis inmunomediada), neoplasias hematopoyéticas y linfomas.

IMPORTANCIA PRÁCTICA. Su elevación durante las primeras horas de los procesos inflamatorios supone una importante ventaja frente al recuento de leucocitos en el reconocimiento de la enfermedad y al mismo tiempo su rápida disminución, permite saber la eficacia o no del tratamiento establecido, a diferencia del leucograma donde los neutrófilos precisan de mucho más tiempo para normalizar su recuento, aunque la evolución sea adecuada.

Sin embargo, para que realmente tenga utilidad, siempre debe ser cuantificada de forma seriada y no puntual, valorándola desde el día 0 del inicio del tratamiento con mediciones posteriores. Una disminución progresiva indica buena evolución y efectividad del tratamiento instaurado (Ej: día 0, día 2, día 5, día 10). También tiene una actuación antinflamatoria al inhibir la degranulación de los neutrófilos y favorecer la fibrosis y regeneración tisular. Por tanto, teniendo en cuenta su sensibilidad, rapidez en el reconocimiento de procesos inflamatorios, infecciosos y la valoración de la efectividad del fármaco o la dosis administrada, debería formar parte de nuestro protocolo inicial de pruebas diagnósticas.

AAS: Es la principal PFA de la especie felina, es una PFA mayor y la magnitud de su incremento puede llegar a 100 veces su valor normal. El AAS tiene función sobre el sistema inmune favoreciendo su respuesta al ejercer quimiotaxis sobre las células fagocitarias (neutrófilos y monocitos) y linfocitos, estimulando la producción de citocinas por parte de los macrófagos (IL-17) que a su vez generan LTh1, LTh17, LB (Ac) y por tanto estimulan la actividad fagocitaria frente a microorganismos. Por otro lado también favorecen la actividad de enzimas que degradan la matriz extracelular que son importantes en el proceso de regeneración tisular.

IMPORTANCIA CLÍNICA. Es especialmente tenida en cuenta como biomarcador frente a PIF, FIV, Micoplasma spp,y también ante diabetes mellitus, y neoplasias.

NOTA. Cuando existe cronificación de los procesos inflamatorios, la AAS puede sufrir alteración y cambios en su estructura con plegamientos y formación de agregados de fibrillas insolubles muy difíciles de degradar, lo que se denominan depósitos amiloides, provocando amiloidosis y afectando a los órganos donde se depositan. En gatos es especialmente importante la amiloidosis renal con ERC por alteración en el plegamiento de la AAS y en el perro la amiloidosis familiar del Shar-pei.

ALFA-1 GLICOPROTEÍNA ÁCIDA (APG): Es una PFA mayor y de gran importancia junto con el ASS como biomarcador de la inflamación y de pronóstico en la especie felina, (su concentración plasmática al igual que la AAS es muy baja, por lo que un aumento sensible en es indicativo de inflamación y de alarma) destacando en infecciones de origen vírico, fundamentalmente en el diagnóstico del PIF, sobre todo  en su forma efusiva, mostrando alta sensibilidad y especificidad, (valor normal <500 µg/ml, superiores a 1500-3000µg/ml es indicativo de infección, junto con una disminución marcada de relación CD4/CD8.), además de otras enfermedades producidas por FIV,  Fel V y linfomas. Presenta una función antiinflamatoria e inmunomoduladora de la respuesta inmune controlando la producción de citocinas por los linfocitos y actuando así sobre los neutrófilos.

IMPORTANCIA CLÍNICA. Su papel biológico es la de unirse con alta afinidad a la hemoglobina liberada ante la hemólisis del eritrocito. Esta hemoglobina liberada tiene un alto efecto oxidante dañino y su unión con la Hp forma un complejo Hb-Hp que será fagocitado evitando esta oxidación y también su eliminación por glomérulo renal que podría provocar daño a este nivel. Por tanto habitualmente valores bajos de la haptoglobina son útiles para la determinación de anemias hemolíticas.

HAPTOGLOBINA (HP): Es una PFA moderada en función del incremento que experimenta en los procesos inflamatorios. En los procesos inflamatorios/infecciosos su actuación consiste en evitar que el hierro asociado al grupo hemo de la Hb, esté  biodisponible y pueda ser utilizado por las bacterias para metabolismo y multiplicación

HEPCIDINA: Es una PFA localizada en la fracción alfa-globulinas e interviene en la regulación del metabolismo y homeostasis del hierro. Aumenta en procesos infecciosos/inflamatorios en respuesta a la IL-1 y la IL-6. Su papel en los procesos infecciosos/ inflamatorios es muy importante ya que es la responsable del desarrollo de las anemias no regenerativas normocíticas normocrómicas de curso crónico, debido al secuestro del hierro en el interior del enterocito y de los macrófagos, disminuyendo su biodisponibilidad a nivel sérico y por tanto su utilización por los microorganismos, pero también impidiendo la hematopoyesis.

NOTA. El hierro es un oligoelemento esencial para el metabolismo bacteriano, por lo que ante infecciones bacterianas, el aumento de la hepcidina degrada la ferroportina, proteína localizada en la superficie del enterocito y de los macrófagos de órganos hematopoyéticos (bazo, médula ósea, hígado), encargada del transporte del hierro del interior celular hacia la circulación. Por tanto se impide la salida del hierro del enterocito, su biodisponibilidad y absorción, quedando secuestrado, pero también impidiendo su utilización por las bacterias.

Esto mismo ocurre con los macrófagos que almacenan el hierro, impidiendo la salida de su interior. En contrapartida, el hierro tampoco queda disponible en el organismo para la formación de la hemoglobina y por tanto, el normal desarrollo de la hematopoyesis, provocando la anemia normocítica normocrómica no regenerativa por enfermedad crónica. (Fig 2)

Teniendo claro el origen este tipo de anemias, la administración adicional de hierro no mejora la anemia,  porque no existen niveles bajos de hierro, a diferencia de la anemia ferropénica, sino que simplemente se encuentra secuestrado.

Fig 2. La hepcidina provoca la degradación de la ferroportina evitando la salida del hierro del interior del enterocito y del macrófago hacia la circulación

Otras proteínas que forman parte del grupo de las PFA y con función biológica incluyen:

  • Enzimas proteolíticas como alfa-1antitripsina, la alfa-1quimiotripsina que inhiben proteasas que degradan el tejido evitando el daño tisular, además de la alfa2- macroglobulina, una de las proteínas de mayor peso molecular que también actúa como proteasa y transportadora de proteínas.
  • Proteínas transportadores como la alfa-lipoproteína y beta-lipoproteína, que transportan lípidos, la  transferrina  que transporta hierro y es una PFA negativa, por lo que su valor disminuye en procesos inflamatorios, en relación directa con la actuación de la hepcidina.
  • Proteínas transportadoras con actividad antioxidante sobre los productos eliminados durante la inflamación, además de la haptoglobina, la hemopexina se une al grupo hemo que contiene hierro y tiene efecto antioxidativo sobre los tejidos, la ceruloplasmina, una enzima ferroxidasa que permite el paso del hierro al interior del macrófago, además de ser transportadora de cobre.
  • Proteínas con actuación antimicrobiana, como componentes del complemento C3 y C4 favoreciendo la fagocitosis y estímulo de la respuesta linfoide humoral, fibrinógeno que interviene en la coagulación y hemostasia, y además, atrapa a los microorganismos,  limitando su diseminación, actividad y multiplicación 

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

-Proteína amiloide A sérica como marcador de inflamación sistémica en pacientes con enfermedad periodontal Romero-Sánchez C, Uribe-Rivera MA, Velandia-Quintero IM, De Ávila J, Lafaurie-Villamil GI. Proteína amiloide A sérica como marcador de inflamación sistémica en pacientes con enfermedad periodontal. Av Periodon Implantol. 2013; 25, 1: 49-57.

-REVISTA COLOMBIANA DE CIENCIA ANIMAL, Vol. 6, No. 1, 2013.Articulos de Revisión y Reflexión. Principales proteínas de fase aguda en gatos y su papel en la peritonitis infecciosa felina. Proteínas de fase aguda en gatos y su función en la peritonitis infecciosa felina. César Góngora MVZ.

https://vitae.ucv.ve/pdfs/VITAE_5008.pdf.María Concepción PáezAnnaM. CiocciaPatricio Hevia. Papel de la hepcidina y la ferroportina en la regulación hormonal de la homeostasis del hierro. (Revisión)  Academia Biomédica Digital Julio-Septiembre 2014 N°59 ISSN 1317-987X

-AN. VET. (MURCIA) 17: 97-114 (2001). PROTEÍNAS DE FASE AGUDA: conceptos básicos y principales 97 aplicaciones clínicas en medicina veterinaria. S. Martínez-Subiela, F. Tecles, M.D. Parra, J.J. Cerón

-REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA vol. 17 No. 1, Marzo 2010, pp. 35-47 © 2010, Asociación Colombiana de Reumatología. Artículo de revisión. Evaluación de la inflamación en el laboratorio Laboratory evaluation of inflammation. Luis Alonso González Naranjo1, José Fernando Molina Restrepo2

-INMUNOLOGÍA VETERINARIA Ian Tizard 10ª Ed Elsevier

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Veterinario, PhD.